3月14日，山東大學基礎醫(yī)學院孫金鵬教授團隊，聯(lián)合北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院姜長濤教授和孔煒教授團隊、山東大學于曉教授團隊，在《科學》(Science)在線發(fā)表研究論文“Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis”。

　　該研究首次發(fā)現(xiàn)了脂肪細胞中的神經(jīng)酰胺膜受體FPR2，系統(tǒng)闡明了神經(jīng)酰胺-FPR2信號軸調控脂肪產熱的作用機制，揭示了FPR2特異性識別神經(jīng)酰胺的分子機制。這項突破性工作不僅為深入理解神經(jīng)酰胺的生物學功能提供了全新視角，更為代謝性疾病的靶向治療開辟了新的研究方向。

　　山東大學口腔醫(yī)學院博士后林慧，山東大學基礎醫(yī)學院博士研究生馬傳順，北京大學基礎醫(yī)學院博士研究生蔡葵，山東大學高等醫(yī)學研究院研究員郭璐璐，北京大學基礎醫(yī)學院博士后王雪梅，山東大學基礎醫(yī)學院博士研究生呂琳、張超，北京大學基礎醫(yī)學院博士后林駿為本文的共同第一作者;孫金鵬教授、姜長濤教授、孔煒教授、于曉教授為本文的通訊作者。山東大學基礎醫(yī)學院教授易凡、藥學院教授秦承雪為該工作提供了重要幫助。

篩選鑒定FPR2是神經(jīng)酰胺的膜受體

C16:0神經(jīng)酰胺通過FPR2抑制冷暴露誘導的產熱

　　神經(jīng)酰胺作為鞘磷脂代謝核心分子，其異常累積與糖尿病、肥胖及動脈粥樣硬化等代謝疾病密切相關。研究團隊發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺可能通過一種Gi偶聯(lián)的GPCR調控脂肪產熱，利用GPCR高靈敏多通路信號檢測系統(tǒng)，鑒定出FPR2是脂肪細胞中Gi偶聯(lián)的神經(jīng)酰胺受體。通過基因敲除和拮抗劑實驗證實C16:0神經(jīng)酰胺通過激活FPR2受體抑制脂肪產熱。

　　FPR2識別不同長鏈神經(jīng)酰胺的分子機制

　　研究團隊通過冷凍電鏡技術解析了神經(jīng)酰胺-FPR2-Gi復合物的三維結構。發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺的鞘鏈深埋于FPR2正構口袋底部，脂肪酸鏈在口袋上方呈現(xiàn)特征性折疊構象(“p”或“S”形)，闡明了FPR2對神經(jīng)酰胺的選擇性識別機制?；诖税l(fā)現(xiàn)，通過定點突變將FPR1/FPR3改造為神經(jīng)酰胺響應型受體。不僅驗證了關鍵功能基序的分子邏輯，更為GPCR功能重編程提供了范式參考。

　　孫金鵬教授團隊長期致力于膜受體G蛋白偶聯(lián)受體的相關研究，聚焦于GPCR的配體發(fā)現(xiàn)、藥物靶點確證、功能研究和小分子確證，取得了系列原創(chuàng)性研究成果，在破解“卡脖子”技術難題、推動科研高質量發(fā)展方面取得一系列重要突破；以通訊作者在Nature(9篇)、Science(2篇)、Cell(4篇)等國際期刊發(fā)表多篇文章。揭示了粘附類受體(aGPCRs)是識別類固醇激素的GPCR亞家族；揭示了癢覺受體的內源性配體和獨特的激活模式；闡釋了黏附類受體對力的感知機制并發(fā)展了多肽激動劑和拮抗劑；解析了嗅覺受體對氣味的感知機制。研究成果入選2023年中國十大科技進展。